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    广西11选5选号技巧: 新基因簇.pdf

    摘要
    申请专利号:

    广西11选5大小走势图 www.fnjpv.tw CN200980146616.7

    申请日:

    2009.09.24

    公开号:

    CN102224242B

    公开日:

    2014.09.24

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C12N 15/09申请日:20090924|||公开
    IPC分类号: C12N15/09; C12N15/52; C07K14/36; C12P17/08; C12P21/02; A61K31/35; A61K31/5025; C07D498/08; C07D491/10; C07D519/00; C07D311/00; A61P31/12; A61P31/18; A61P37/00; A61P37/06; A61P1/16; C12R1/465 主分类号: C12N15/09
    申请人: 中国科学院上海有机化学研究所
    发明人: 刘文; 姜楠; 瞿旭东
    地址: 200032 中国上海市零陵路345号
    优先权: 2008.09.24 CN 200810200388.4
    专利代理机构: 北京市中咨律师事务所 11247 代理人: 胡志君;黄革生
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200980146616.7

    授权公告号:

    102224242B||||||

    法律状态公告日:

    2014.09.24|||2011.11.30|||2011.10.19

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及新的分离的DNA序列,其包含全部或部分编码萨菲菌素合酶的基因簇、参与非核糖体肽/聚酮化合物混合化合物的生物合成的加工及调控基因,或具有改变的生物合成能力的突变体,由该DNA或突变体编码的多肽或其突变体,含有该DNA或其突变体的载体,由该DNA、其突变体或载体转化的宿主细胞,以及产生萨菲菌素化合物的方法。本发明还提供了具有亲环蛋白抑制活性的化合物,其用作免疫抑制剂、抗病毒剂或心脏?;ぜ?。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  分离的核酸分子,其包含:
    (a)包含SEQ ID No.1的萨菲菌素A生物合成基因簇核酸;
    (b)核酸,其与(a)的核酸具有至少80%序列同一性并且其编码的多肽和由(a)的核酸编码的那些多肽具有用于制备聚酮化合物或聚酮化合物起始单元的相同的酶活性和调控活性;
    (c)核酸,其编码与由(a)的核酸编码的一种或多种多肽具有至少80%氨基酸序列同一性的一种或多种多肽,并且其编码的一种或多种多肽具有制备聚酮化合物或聚酮化合物起始单元或前体所需的一种或多种酶活性或调控活性;
    (d)(a)、(b)或(c)的核酸部分,其编码聚酮化合物合酶或非核糖体肽合酶多肽;或者任一聚酮化合物合酶或非核糖体肽合酶多肽、或聚酮化合物起始单元或前体生物合成基因产物或聚酮化合物生物合成调控多肽的酶活性???;或
    (e)(d)的核酸部分,其编码聚酮化合物合酶或非核糖体肽合酶多肽的酶活性结构域;或者任一聚酮化合物合酶或非核糖体肽合酶多肽、或聚酮化合物起始单元或前体生物合成基因产物或聚酮化合物生物合成调控多肽的的酶活性??榈拿富钚越峁褂?。

    2.  分离的核酸分子,其包含以下一种或多种:(a)选自sfaE、sfaF、sfaG、sfaH和sfaI的线性PKS基因,或(b)NPRS基因sfaD,或(c)重复型PKS基因sfaK,或(d)选自sfaA、sfaB、sfaJ、sfaM、sfaN、sfaP、sfaQ、sfaL、sfaO的起始单元或前体生物合成基因,或(e)调控基因sfaC,或(f)MtbH蛋白编码基因sfaS,或(g)或巴豆酰辅酶A还原酶基因sfaR,或(h)选自sfaU1、sfaU2、sfaV1、sfaV2和sfaV3的未知功能基因。

    3.  分离的核酸分子,其包含以下一种或多种:(a)选自SEQ ID No.1残基30707-37360处的sfaE、SEQ ID No.1残基37394-50014处的sfaF、SEQ ID No.1残基50017-60903处的sfaG、SEQ ID No.1残基60918-85823处的sfaH和SEQ ID No.1残基85823-96040处的sfaI的线性PKS基因,或(b)SEQ ID No.1残基19885-30714处的NPRS基因sfaD,或(c)SEQ ID No.1残基97396-101840处的重复型PKS基因sfaK,或(d)选自SEQ ID No.1残基17024-17854处的sfaA、SEQ ID No.1残基17851-19191处的sfaB、SEQ ID No.1残基96225-97391处的sfaJ、SEQ ID No.1残基103210-103929处的sfaM、SEQ ID No.1残基104001-105023处的sfaN、SEQ ID No.1残基105366-107216处的sfaP、SEQ ID No.1残基107366-108145处的sfaQ、SEQ ID No.1残基101936-103213处的sfaL、SEQ ID No.1残基105091-105345处的sfaO的起始单元或前体生物合成基因,或(e)SEQ ID No.1残基19193-19888处的调控基因sfaC,或(f)SEQ ID No.1残基109583-109798处的MtbH蛋白编码基因sfaS,或(g)或SEQ ID No.1残基108150-109511处的巴豆酰辅酶A还原酶基因sfaR,或(h)选自SEQ ID No.1残基14973-15413处的sfaU1、SEQ ID No.1残基15596-16063处的sfaU2、SEQ ID No.1残基109776-110312处的sfaV1、SEQ ID No.1残基111285-111743处的sfaV2和SEQ ID No.1残基112218-112652处的sfaV3的未知功能基因;或包含编码一种或多种与上述基因编码的那些多肽相同的多肽、但其仅由于遗传密码的丰余性而不同的核酸序列;或包含在高严格条件下能与一种或多种上述基因序列杂交的核酸序列;或包含这样的核酸序列,所述核酸序列与一种或多种上述基因序列具有至少70%的同一性,并编码与相应的基因产物具有相同功能的多肽;或包含编码一种或多种和前述基因编码的一种或多种多肽具有至少80%氨基酸序列同一性、并且具有相同功能的多肽的核酸序列;或包含一种或多种前述基因的至少50个连续核苷酸的片段;或任一前述核酸序列的互补序列。

    4.  分离的核酸分子,其包含以下一种或多种:(a)来自PKS基因的??榛蚪峁褂?,其中所述的PKS基因选自SEQ ID No.1残基30707-37360处的sfaE、SEQ ID No.1残基37394-50014处的sfaF、SEQ ID No.1残基50017-60903处的sfaG、SEQ ID No.1残基60918-85823处的sfaH或SEQ ID No.1残基85823-96040处的sfaI,或(b)SEQ ID No.1残基19885-30714处的NPRS基因sfaD的??榛蚪峁褂?,或(c)SEQ ID No.1残基97396-101840处的重复型PKS基因sfaK的??榛蚪峁褂?;或包含编码与上述基因编码的那些多肽相同的多肽的一个或多个??榛蚪峁褂?、但其仅由于遗传密码的丰余性而不同的核酸序列;或包含在高严格条件下能与一种或多种上述核酸分子杂交的核酸序列;或包含这样的核酸序列,所述核酸序列与一种或多种上述核酸分子具有至少70%的同一性,并编码与相应的基因产物的??榛蚪峁褂蚓哂邢嗤δ艿亩嚯?;或包含编码一种或多种和由前述基因的??榛蚪峁褂虮嗦氲囊恢只蚨嘀侄嚯木哂兄辽?0%氨基酸序列同一性、并且具有相同功能的多肽的核酸序列;或包含前述基因的一个或多个??榛蚪峁褂虻闹辽?0个连续核苷酸的片段;或任一前述核酸序列的互补序列。

    5.  基于SEQ ID No.1的产生杂化聚酮化合物的基因簇核酸,其中SEQID No.1的一个或多个结构域、??榛蚧虮蝗笔?、被突变以使酶功能或调节功能失活或减少活性,被突变以具有改变的功能,或由替代物替换,或其中插入了一个或多个非天然的结构域、??榛蚧?。

    6.  根据权利要求5的产生杂化聚酮化合物的基因簇核酸,其中一个或多个结构域、??榛蚧?a)被来自萨菲菌素A生物合成基因簇其他位置的结构域、??榛蚧蛱婊?;或(b)被与萨菲菌素A生物合成基因簇异源的结构域、??榛蚧蛱婊?。

    7.  根据权利要求5的产生杂化聚酮化合物的基因簇核酸,其中一个或多个结构域、??榛蚧虮煌槐?,以使酶功能或调节功能失活或减少活性。

    8.  根据权利要求5-7任一项的产生杂化聚酮化合物的基因簇核酸,其中修饰了一个或多个选自sfaE、F、G、H和I的PKS基因,由此一个或多个结构域或??楸蝗笔?、被突变以使酶功能失活或减少活性或使得具有改变的功能,或由替代物替换,或由此插入一个或多个非天然的结构域或???。

    9.  根据权利要求5-8任一项的产生杂化聚酮化合物的基因簇核酸,其中修饰了NRPS基因sfaD,由此一个或多个结构域或??楸蝗笔?、被突变以使酶功能失活或减少活性或使得具有改变的功能,或由替代物替换,或由此插入一个或多个非天然的结构域或???。

    10.  根据权利要求5-9任一项的产生杂化聚酮化合物的基因簇核酸,其中修饰了调节基因sfaC,以提高或降低其活性,或该基因被缺失。

    11.  根据权利要求5-10任一项的产生杂化聚酮化合物的基因簇核酸,其中修饰了重复型PKS基因sfaK,由此一个或多个结构域被缺失、被突变以使酶功能失活或减少活性或使得具有改变的功能,或由替代物替换,或由此插入一个或多个非天然结构域。

    12.  根据权利要求5-11任一项的产生杂化聚酮化合物的基因簇核酸,其中缺失了选自sfaA、B、J、M、N、P、Q、L和O的一个或多个起始单元或前体生物合成基因,或对其进行了修饰以降低它们的活性,或对它们进行了修饰或替换以改变它们的底物特异性。

    13.  根据权利要求5的产生杂化聚酮化合物的基因簇核酸,其中一个或多个起始单元或前体生物合成基因或一个或多个含有一个或多个起始单元或前体生物合成基因的操纵子被缺失、或被突变以失活、或与天然基因或操纵子相比在产生所述起始单元或前体方面的活性减少。

    14.  根据权利要求1-13任一项的核酸,其为DNA。

    15.  由根据权利要求14的核酸编码的一个多肽或多个多肽。

    16.  聚酮化合物合酶,其由根据权利要求14的编码一个或多个聚酮化合物生物合成蛋白的核酸编码。

    17.  载体,其包含根据权利要求14的DNA以及一个或多个启动子或其他调控元件。

    18.  用根据权利要求17的载体转化的宿主细胞。

    19.  用包含编码全部或部分萨菲菌素A生物合成基因簇的核酸的载体转化的宿主细胞,其中所述宿主细胞不天然地产生萨菲菌素A。

    20.  产生萨菲菌素A的方法,其包括培养根据权利要求18或权利要求19的经转化的宿主细胞。

    21.  产生聚酮化合物的方法,其包括培养根据权利要求18或权利要求19的经转化的宿主细胞。

    22.  由根据权利要求1-13任一项的??楹怂峄蚧虼乇嗦氲脑踊鞍?,其中至少一个结构域或??榛蚧蚨匀凭谹生物合成基因簇而言是非天然的。

    23.  可由根据权利要求20或21的方法产生的聚酮化合物,并且其不是萨菲菌素A。

    24.  式(I)或(II)的化合物,或其可药用盐:
    式(I)

    式(II)

    其中:
    R1表示部分A、B或C之一:

    R2代表OH以及R3代表H,或R2和R3代表键;
    R4代表OH以及R5代表H,或R4和R5代表键;
    R6代表OH以及R7代表H,或R6和R7代表键;
    R8代表OH以及R9代表H,或R8和R9代表键;
    R10代表Me或CH2CH2C(O)CH3;
    R11代表H或Me;
    其条件是:当R10代表CH2CH2C(O)CH3时,R2和R4不能都代表OH和/或R6和R8不能都代表OH;
    和条件是:当R10代表CH2CH2C(O)CH3时,R2和R4、以及R6和R8不能都代表键。

    25.  根据权利要求24的化合物,其中代表OH,R3代表H,以及R4和R5、R6和R7以及R8和R9代表键,并且R10代表CH2CH2C(O)CH3。

    26.  根据权利要求24的化合物,其中R5代表OH,R6代表H以及R2和R3、R6和R7以及R8和R9代表键,并且R10代表CH2CH2C(O)CH3。

    27.  根据权利要求24的化合物,其中R7代表OH,R8代表H以及R4和R5、R6以及R2和R3和R9代表键,并且R10代表CH2CH2C(O)CH3。

    28.  根据权利要求24的化合物,其中R8代表OH,R9代表H以及R4和R5、R6和R7以及R2和R3代表键,并且R10代表CH2CH2C(O)CH3。

    29.  根据权利要求24-28任一项的化合物,其中R1代表部分C。

    30.  根据权利要求24-29任一项的化合物,其中R11代表H。

    31.  选自以下的化合物,或其可药用盐:




    32.  药物组合物,其包含根据权利要求31的化合物或其可药用盐,以及一种或多种可药用稀释剂或载体。

    33.  基于产萨菲菌素A菌株的工程菌株,其中调控基因sfaC被修饰以增加或减少其活性,或被缺失,或控制sfaC表达的调控元件被修饰、替换或缺失。

    34.  根据权利要求33的工程菌株,其中调控基因sfaC或其控制被修饰以增加其活性或表达水平。

    35.  基于产萨菲菌素A菌株的工程菌株,其中选自sfaA、B、J、M、N、P、Q、L和O的一个或多个起始单元或前体生物合成基因已被缺失,或被修饰以降低它们的活性,或被修饰或替换以改变它们的底物特异性。

    36.  基于产萨菲菌素A菌株的工程菌株,其中修饰了选自sfaE、F、G、H和I的一个或多个PKS基因,由此一个或多个结构域或??楸蝗笔?、被突变以使酶功能失活或减少活性或使得具有改变的功能,或由替代物替换,或由此插入一个或多个非天然的结构域或???。

    37.  基于产萨菲菌素A菌株的工程菌株,其中修饰了NRPS基因sfaD,由此一个或多个结构域或??楸蝗笔?、被突变以使酶功能失活或减少活性或使得具有改变的功能,或由替代物替换,或由此插入一个或多个非天然的结构域或???。

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