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    : 适于治疗对于多巴胺DSUB3/SUB受体调节有反应的病症的杂环化合物.pdf

    摘要
    申请专利号:

    广西11选5大小走势图 www.fnjpv.tw CN200580035304.0

    申请日:

    2005.10.14

    公开号:

    CN101039904B

    公开日:

    2014.09.24

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 207/09申请日:20051014授权公告日:20140924终止日期:20151014|||授权|||专利申请权的转移IPC(主分类):C07D 207/09变更事项:申请人变更前权利人:艾博特股份有限两合公司变更后权利人:ABBVIE德国有限责任两合公司变更事项:地址变更前权利人:德国威斯巴登变更后权利人:德国威斯巴登登记生效日:20130911|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D207/09; C07D401/12; C07D405/12; C07D409/12; C07D401/04; C07D403/04; C07D413/12; C07D205/04; C07D413/10; C07D413/14; C07D211/28; A61K31/397; A61K31/445; A61P25/16 主分类号: C07D207/09
    申请人: ABBVIE德国有限责任两合公司
    发明人: K·德里舍; A·豪普特; L·昂格; S·C·特纳; W·布拉杰; R·格兰德尔; C·亨里; G·巴克菲什; A·贝耶巴克; W·鲁比施
    地址: 德国威斯巴登
    优先权: 2004.10.14 US 60/618,878
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 刘健;李连涛
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200580035304.0

    授权公告号:

    |||101039904B|||||||||

    法律状态公告日:

    2016.12.07|||2014.09.24|||2013.10.02|||2007.12.12|||2007.09.19

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||专利申请权、专利权的转移|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及式(I)化合物及其生理可耐受酸加成盐,其中n是0、1或2;G是CH2或CHR3;R1是H、C1-C6-烷基、被C3-C6-环烷基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、氟代C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、氟代C3-C6-环烷基、C3-C6-链烯基、氟代C3-C6-链烯基、甲?;?、乙?;虮;?;R2、R3和R4彼此独立地为H、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基;A是亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基或亚噻吩基,所述基团基团可以被选自下列的取代基取代:卤素、甲基、甲氧基和CF3;E是NR5或CH2,其中R5是H或C1-C3-烷基;Ar是选自下列的环状基团:苯基,包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基,和与饱和或不饱和5或6元碳环或杂环稠合的苯基环,其中所述杂环包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8的含杂原子基团作为环成员,其中R8是H、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基或氟代C1-C4-烷基羰基,并且其中环状基团Ar可携带1、2或3个取代基Ra;其中Ra具有在权利要求书和说明书中给出的含义。本发明还涉及式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗对用多巴胺D3受体配体治疗敏感的病症的药物组合物中的应用。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  式(I)化合物及其生理可耐受酸加成盐

    其中
    n是0、1或2;
    G是CH2或CHR3;
    R1是H、C1-C6-烷基、被C3-C6-环烷基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、氟代C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、氟代C3-C6-环烷基、C3-C6-链烯基、氟代C3-C6-链烯基、甲?;?、乙?;虮;?;
    R2、R3和R4彼此独立地为H、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基;
    A是亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基或亚噻吩基,所述基团基团可以被选自下列的取代基取代:卤素、甲基、甲氧基和CF3;
    E是NR5或CH2,其中R5是H或C1-C3-烷基;
    Ar是选自下列的环状基团:苯基,包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基,和与饱和或不饱和5或6元碳环或杂环稠合的苯基环,其中所述杂环包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8的含杂原子基团作为环成员,其中R8是H、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基或氟代C1-C4-烷基羰基,并且其中环状基团Ar可携带1、2或3个取代基Ra;
    Ra是卤素、C1-C6-烷基、氟代C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、氟代C2-C6-链烯基、C3-C6-环烷基、氟代C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、氟代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺?;?、氟代C1-C6-烷基亚磺?;?、C1-C6-烷基磺?;?、氟代C1-C6-烷基磺?;?、苯基磺?;?、苄氧基、苯氧基,其中在最后3个基团中的苯基可携带1-3个选自下列的取代基:C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基和卤素、CN、硝基、C1-C6-烷基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-C1-C6-亚烷基、O-NR6R7,其中R6和R7彼此独立地为H、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基,或者可以与N一起形成4、5或6元饱和或不饱和环,或者是饱和或不饱和3-7元杂环,其中所述杂环包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR9、SO、SO2和CO的含杂原子基团作为环成员,其中R9具有一个关于R8所给出的含义,并且其中所述杂环可携带1、2或3个选自羟基、卤素、C1-C6-烷基、氟代C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的取代基。

    2.  权利要求1的化合物

    其中
    R1是H,可以被C3-C6-环烷基取代的C1-C6-烷基、氟代C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、氟代C3-C6-环烷基、C3-C6-链烯基、氟代C3-C6-链烯基、甲?;?、乙?;虮;?;且
    Ar是选自下列的环状基团:苯基,包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基,和与饱和或不饱和5或6元碳环或杂环稠合的苯基环,其中所述杂环包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员,并且其中该环状基团可携带1、2或3个选自下列的取代基Ra:卤素、C1-C6-烷基、氟代C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、氟代C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷氧基、CN、乙?;?、羧基、NR6R7、NR6R7-C1-C6-亚烷基,其中R6和R7彼此独立地为H、C1-C4-烷基或氟代C1-C4-烷基,或者可以与N一起形成4、5或6元饱和或不饱和环,以及饱和或不饱和5或6元杂环,其中所述杂环包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员。

    3.  权利要求1或2的化合物,其中n是0或1。

    4.  前述权利要求任一项的化合物,其中R1是氢、甲基、乙基、正丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、3-羟基丙基、环丙基甲基或烯丙基。

    5.  权利要求4的化合物,其中R1是正丙基或烯丙基。

    6.  前述权利要求任一项的化合物,其中R2、R3和R4是H。

    7.  前述权利要求任一项的化合物,其中A是亚苯基、亚吡啶基或亚嘧啶基。

    8.  前述权利要求任一项的化合物,其中E是NH。

    9.  前述权利要求任一项的化合物,其中Ar是苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、异_唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_嗪基、苯并噻唑基、苯并_二唑基、苯并噻二唑基或茚满基,所述基团可以如权利要求1中所定义被取代。

    10.  权利要求9的化合物,其中Ar是苯基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基或茚满基,所述基团可以如权利要求2中所定义被取代。

    11.  权利要求9或10的化合物,其中Ar是苯基,所述苯基携带1、2或3个选自下列的取代基:卤素,C1-C6-烷基、氟代C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟代C1-C4-烷氧基、C2-C4-链烯基、氟代C2-C4-链烯基、CH2N(CH3)2、NR6R7,其中R6和R7彼此独立地为H、C1-C4-烷基或氟代C1-C4-烷基,任选被卤素取代的C3-C6-环烷基、乙?;螋然?,或者Ar是噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基或茚满基,所述基团任选被卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-链烯基取代。

    12.  前述权利要求任一项的化合物,其中Ar携带携带一个式Ra′所示基团Ra

    其中
    Y是N、CH或CF,
    Ra1和Ra2彼此独立地选自C1-C2-烷基、氟代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基,条件是:当Y是CH或CF时,一个基团Ra1或Ra2还可以是氢或氟,或者Ra1和Ra2一起形成基团(CH2)m,其中1或2个氢原子可以被氟、羟基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基代替,其中一个CH2部分可以被O、S、SO、SO2或NRc代替,其中Rc是H或C1-C2-烷基,并且其中m是2、3、4、5或6。

    13.  权利要求11的化合物,其中基团Ra′选自异丙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、(R)-2-氟-1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、(R)-2,2-二氟-1-甲基乙基、(S)-2,2-二氟-1-甲基乙基、(R)-1,2-二氟-1-甲基乙基、(S)-1,2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基、环丙基、环丁基、1-氟环丙基、2-氟环丙基、(S)-2,2-二氟环丙基和(R)-2,2-二氟环丙基。

    14.  权利要求12或13的化合物,其中基团Ra′携带1、2、3或4个氟原子。

    15.  前述权利要求任一项的化合物,其中Ar是苯基,所述苯基在苯基环的4-位携带基团Ra。

    16.  前述权利要求任一项的化合物,其中在携带基团A的碳原子上的绝对构型是(S)。

    17.  权利要求1、3-9、15或16的化合物,其中Ar是苯基,所述苯基被选自下列的5或6元杂环基取代:氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氧代_唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基、三唑基、_二唑基、呋咱基、噻二唑基和四唑基,其中所述杂环基可以是未取代的或者可以携带1-3个选自下列的取代基:卤素、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和羟基。

    18.  权利要求17的化合物,其中Ar是苯基,所述苯基被选自下列的5或6元杂环基取代:氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氧代_唑烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、_唑基、异_唑基和噻二唑基,其中所述杂环基可以是未取代的或者可以携带1-3个选自卤素和C1-C4-烷基的取代基。

    19.  药物组合物,所述药物组合物包含至少一种前述权利要求任一项的化合物,以及任选至少一种可药用载体或辅助物质。

    20.  用于治疗对用多巴胺D3受体配体治疗敏感的病症的方法,所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的至少一种权利要求1-18任一项的化合物。

    21.  权利要求20的方法,其中所述病症是中枢神经系统疾病。

    22.  权利要求1-18任一项的化合物在制备用于治疗对用多巴胺D3受体配体治疗敏感的病症的药物组合物中的应用。

    23.  权利要求22的应用,其中所述病症是中枢神经系统疾病。

    关 键 词:
    适于 治疗 对于 多巴胺 DSUB3 SUB 受体 调节 反应 病症 杂环化合物
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