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    中国体彩广西11选5: 用于治疗炎性、心血管和CNS病症的取代苯并唑PDE4抑制剂.pdf

    摘要
    申请专利号:

    广西11选5大小走势图 www.fnjpv.tw CN200880125182.8

    申请日:

    2008.11.20

    公开号:

    CN101918380B

    公开日:

    2014.09.24

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止号牌文件类型代码:1605号牌文件序号:101695956772IPC(主分类):C07D 263/56专利号:ZL2008801251828申请日:20081120授权公告日:20140924终止日期:20151120|||授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 263/56申请日:20081120|||公开
    IPC分类号: C07D263/56; C07D263/58; C07D277/62; C07D277/82; C07D417/04; C07D417/06; C07D417/14; C07D513/04; A61K31/428; A61K31/423; A61K31/519; A61K31/4439; A61P29/00 主分类号: C07D263/56
    申请人: 解码遗传EHF公司
    发明人: J·辛格; M·格尼; A·布尔金; V·桑达纳亚卡; A·吉谢廖夫; M·拉奥
    地址: 冰岛雷克雅未克
    优先权: 2007.11.21 US 60/989,557
    专利代理机构: 永新专利商标代理有限公司 72002 代理人: 张晓威
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200880125182.8

    授权公告号:

    |||101918380B||||||

    法律状态公告日:

    2017.01.04|||2014.09.24|||2011.02.02|||2010.12.15

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及作为用于治疗中风、心肌梗塞和心血管炎性病症的PDE4抑制剂的取代苯并噻唑、苯并噁唑,及它们的由吡啶和嘧啶环替代苯环的对应物,涉及包含这些化合物的药物组合物,并涉及治疗哺乳动物的中风、心肌梗塞和心血管炎性病症的方法。所述化合物具有通式(I):其中A和B是碳环或杂环。具体实施方案是式(AB):

    权利要求书

    1: 式 I 的化合物或其盐 : 其中 U 选自 -S- 和 -O- ; V 选自 H、 CH3、 NH2 和 CF3 ; X 选自 CH、 C-F、 C-Cl、 C-Br、 C-I、 C-NH2、 C-OH、 C-OCH3、 N 和 N-O ; Y 选自 N、 CH、 CF 和 C- 低级烷基 ; 1 R 是 H 或低级烷基 ; R2 选自 H、 烷基、 OH、 NH2 和 OCH3 ; B 是任选取代的单环或双环芳基或杂芳基 ; 并且 A 是任选取代的杂环或任选取代的碳环。
    2: 如权利要求 1 所述的化合物或盐, 其中 Y 是 N。
    3: 如权利要求 1 所述的化合物或盐, 其中 Y 是 CH。
    4: 如权利要求 1 所述的化合物或盐, 其中 U 是 S。
    5: 如权利要求 1 所述的化合物或盐, 其中 U 是 O。
    6: 如权利要求 1 所述的化合物或盐, 其中 V 选自 H、 CH3 和 NH2。
    7: 如权利要求 1 所述的化合物或盐, 其中 B 是在 3- 位、 4- 位具有取代基或者在 3- 位 和 4- 位均具有取代基的苯基。
    8: 如权利要求 7 所述的化合物或盐, 其中 B 选自 3- 氯苯基、 3- 硝基苯基、 3- 氰基苯基、 3- 溴苯基、 3- 乙?;交?、 3- 三氟甲基苯基和 3- 甲硫基苯基。
    9: 如权利要求 1 所述的化合物或盐, 其中 B 是苯并 [c][1, 2, 5] 噁二唑 -5- 基或苯并 [d][1, 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基。
    10: 如权利要求 1 所述的化合物或盐, 其中 R1 是 H 并且 R2 选自 H 和 OH。
    11: 如权利要求 1 所述的化合物或盐, 其中 A 是任选取代的苯基。
    12: 如权利要求 1 所述的化合物或盐, 其中 A 选自任选取代的 5- 元和 6- 元氮杂环。
    13: 如权利要求 12 所述的化合物或盐, 其中 A 选自任选取代的吡啶基、 吗啉 -4- 基、 哌 嗪 -1- 基、 哌啶 -1- 基、 咪唑 -1- 基、 吡唑 -1- 基和吡唑 -5- 基。
    14: 如权利要求 1 所述的化合物或盐, 其中 X 选自 CH、 C-F、 C-OH 和 N。
    15: 如权利要求 1 所述的化合物或盐, 其中 2 X 选自 CH、 C-F、 C-OH 和 N ; Y 是 N 或 CH ; U是O; V 选自 H、 CH3 和 NH2 ; B 是苯并 [c][1, 2, 5] 噁二唑 -5- 基, 或者是在 3- 位、 4- 位具有取代基或者在 3- 位和 4- 位均具有取代基的苯基 ; R1 是 H ; R2 选自 H 和 OH ; 并且 A 选自任选取代的苯基和任选取代的 5- 元和 6- 元氮杂环。
    16: 如权利要求 1 所述的化合物或盐, 其中 X 选自 CH、 C-F、 C-OH 和 N ; Y 是 N 或 CH ; U是S; V 选自 H、 CH3 和 NH2 ; B 是苯并 [c][1, 2, 5] 噁二唑 -5- 基, 或者是在 3- 位、 4- 位具有取代基或者在 3- 位和 4- 位均具有取代基的苯基 ; R1 是 H ; R2 选自 H 和 OH ; 并且 A 选自任选取代的苯基和任选取代的 5- 元和 6- 元氮杂环。
    17: 如权利要求 14 或 15 所述的化合物或盐, 其中 B 选自苯并 [d][1, 3] 间二氧杂环戊 烯 -5- 基、 3- 氯苯基、 3- 硝基苯基、 3- 氰基苯基、 3- 溴苯基、 3- 乙?;交?、 3- 三氟甲基苯 基和 3- 甲硫基苯基。
    18: 如权利要求 17 所述的化合物或盐, 其中 A 选自任选取代的吡啶基、 吗啉 -4- 基、 哌 嗪 -1- 基、 哌啶 -1- 基、 咪唑 -1- 基、 吡唑 -1- 基和吡唑 -5- 基。
    19: 如权利要求 1 所述的下式的化合物或盐 其中 A1 是苯基、 5- 元杂芳基、 6- 元杂芳基、 4-7 元非芳基杂环或稠合双环 ; 3 R7 是 H 或 F ; R8 选自 : 卤素、 硝基、 乙?;?、 羟乙基、 氨基、 甲硫基、 三氟甲基、 甲氧基甲基、 甲氧羰 7 8 基、 三氟甲氧基、 氰基和 1, 3, 4- 噻二唑 -2- 基, 或者 R 和 R 共同为亚甲二氧基、 = N-O-N =、 -NH-CH = N- 或二氟亚甲二氧基 ; R14 选自 : H、 卤素、 卤代烷基、 烷基、 ?;?、 烷氧基烷基、 羟烷基、 羰基、 苯基、 杂芳基、 苯磺 ?;?、 羟基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 氧杂烷基、 羧基、 烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、 烷氧羰基氨基、 羧基烷基、 烷氧羰基氨基烷基、 羧基烷基羰基氨基、 甲酰氨基、 氨基羰氧基、 烷基氨基羰基、 二烷基氨基羰基、 氨基羰基烷基、 氰基、 乙酰氧基、 硝基、 氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 氨基 烷基、 ( 烷基 )( 芳基 ) 氨基烷基、 烷基氨基烷基、 二烷基氨基烷基、 二烷基氨基烷氧基、 烷基 ( 羟烷基 ) 氨基、 杂环基烷氧基、 巯基、 烷硫基、 烷基磺?;?、 烷基磺酰氨基、 烷基亚磺?;?、 烷基磺?;?、 芳硫基、 芳基磺?;?、 芳基磺酰氨基、 芳基亚磺?;?、 芳基磺?;?、 酰氨基烷基、 酰氨基烷氧基、 酰氨基、 脒基、 芳基、 苄基、 杂环基、 杂环基烷基、 苯氧基、 苄氧基、 杂芳氧基、 杂环基氨基、 羟基亚胺基、 烷氧基亚胺基、 氧杂烷基、 氨基磺?;?、 三苯甲基、 脒基、 胍基、 脲 基、 -NHC( = O)NH 烷基、 -NHC( = O)NH- 杂环基、 - 烷基 -NHC( = O)N( 烷基 )2、 杂环基烷基 羰基氨基、 苄氧基苯基、 苄氧基、 氨基酸残基、 氨基酸酰胺、 受?;さ陌被岵谢?、 受?;さ?氨基酸酰胺残基、 N- 甲基化氨基酸和 N- 甲基化氨基酸酰胺 ; 15 R 选自 H、 NO2、 OH、 NH2 和 -NHSO2NH2 ; 或者 R15 与 R14 共同形成亚甲二氧基。
    20: 如权利要求 1 所述的下式的化合物或盐 其中 A1 是苯基、 5- 元杂芳基、 6- 元杂芳基、 4-7 元非芳基杂环或稠合双环 ; 7 R 是H或F; R8 选自 : 卤素、 硝基、 乙?;?、 羟乙基、 氨基、 甲硫基、 三氟甲基、 甲氧基甲基、 甲氧羰 7 8 基、 三氟甲氧基、 氰基和 1, 3, 4- 噻二唑 -2- 基, 或者 R 和 R 共同为亚甲二氧基、 = N-O-N =、 -NH-CH = N- 或二氟亚甲二氧基 ; H、 -CH3、 -CH2CF3、 -CF3、 -CHO、 -COOH、 -CN、 卤 素、 -OH、 -OEt、 -C( = O) R14 选 自 : NH2、 -C( = O)NHEt、 -C( = O)NMe2、 -COOCH3、 -COOEt、 -CH2NHC( = O)NH2、 -CH(CH3)NHC( = O) 4 NH2、 -CH2NHC( = O)H 、 -CH2NHC( = O)CH3、 -CH2C( = O)NH2、 -CH2COOH、 -CH2COOEt、 -CH2NHC( = O ) O E t 、- C H 2 N H C ( = O ) O - C 6 H 5 、- C H 2 N H C ( = O ) C ( = O ) N H 2 、- C H 2 N H C ( = O ) NHEt、 -C(CH3)2OH、 -CH2NHC( = O)N(CH3)2、 -CH2NHC( = O)NHCH3、 -CH2NH2、 -CH(CH3)NH2、 C(CH3)2NH2、 -CH2OH、 -CH2CH2OH、 -CH2NHSO2CH3、 -CH2OC( = O)NHEt、 -OCH3、 -OC( = O)NH2、 -OC H2CH2N(CH3)2、 -OCH2CH2OCH3、 -NHC( = O)NH2、 -NHC( = O)NHEt、 -NHCH3、 -NHEt、 -NH(tBoc)、 NHCH2COOH、 -N(CH3)CH2COOH、 -NHC( = O)NHCH2CH2Cl、 -NHSO2NH2、 -NHEt、 -N(CH3)2、 -NH2、 -N H(CH3)C( = O)NH2、 -NHSO2CH3、 -N(SO2CH3)2、 -NHC( = O)OCH3、 -NHC( = O)OtBu、 -NHC( = O)CH3、 -SO2NH2、 -NHC( = O)CH2CH2COOH、 -NHC( = O)NHCH2COOH、 -CH2NHCHO、 -NHC( = O)NHCH 2 COOEt 、-NHC( = O)NH(CH 2 ) 3 COOEt 、-NHC( = O)NH(CH 2 ) 2 COOEt 、-N(CH 3 ) CH2CH2OH、 -NHC( = O)OEt、 -N(Et)C( = O)OEt、 -NHC( = O)NH(CH2)2COOH、 -NHC( = O) CH2N(CH3)2、 -NHC( = O)NH(CH2)3COOH、 -NHC( = O)CH2NH2、 -NHC( = O)CH2CH2NH2、 -NHC( = O) CH2NH(tBoc)、 和被任何 上述基团取代的单环杂环 ; R15 选自 H、 NO2、 OH、 NH2 和 -NHSO2NH2 ; 或者 R15 与 R14 共同形成亚甲二氧基。
    21: 如权利要求 1-16、 19 或 20 中的任意一项所述的化合物的盐, 其中所述盐是药学可 接受的盐。
    22: 药物组合物, 其包含药学可接受的载体和如权利要求 1-16、 19 或 20 中的任意一项 所述的化合物或药学可接受的盐。
    23: 药物组合物, 其包含 (a) 药学可接受的载体 ; (b) 如权利要求 1-16、 19 或 20 中的任意一项所述的化合物或药学可接受的盐 ; 和 (c) 选自胆碱酯酶抑制剂、 NMDA 拮抗剂、 钙蛋白酶抑制剂和抗氧化剂的另一种药剂。
    24: 如权利要求 23 所述的药物组合物, 其中所述另一种药剂选自他克林、 石杉碱、 多奈 哌齐、 拉尼西明、 瑞马西胺、 奈拉美生、 美金刚、 维生素 E 和辅酶 Q10。
    25: 治疗或预防由外周磷酸二酯酶 -4 介导的疾病或病症的方法, 其包括向哺乳动物给 药治疗有效量的如权利要求 1-16、 19 或 20 中的任意一项所述的化合物。
    26: 如权利要求 25 所述的方法, 其中所述疾病或病症选自中风、 心肌梗塞和心血管炎 性病症。
    27: 如权利要求 25 所述的方法, 其中所述疾病或病症是癌症。
    28: 如权利要求 25 所述的方法, 其中所述疾病或病症选自哮喘和 COPD。
    29: 治疗或预防骨丢失的方法, 其包括向哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求 1-16、 19 或 20 中的任意一项所述的化合物。 5
    30: 治疗膀胱炎症、 膀胱过度活动和由膀胱炎症引发的疼痛的方法, 其包括向哺乳动物 给药治疗有效量的如权利要求 1-16、 19 或 20 中的任意一项所述的化合物。
    31: 如权利要求 1-16、 19 或 20 中的任意一项所述的化合物或盐在需要其的对象中治 疗、 预防或改善对外周磷酸二酯酶 -4 的抑制敏感的病症中的用途。
    32: 如权利要求 31 所述的用途, 其中所述病症选自中风、 心肌梗塞和心血管炎性病症。
    33: 如权利要求 31 所述的用途, 其中所述病症是癌症。
    34: 如权利要求 31 所述的用途, 其中所述病症选自哮喘和 COPD。
    35: 如权利要求 1-16、 19 或 20 中的任意一项所述的化合物或盐在治疗或预防骨丢失中 的用途。
    36: 如权利要求 1-16、 19 或 20 中的任意一项所述的化合物或盐在治疗、 预防或改善膀 胱炎症、 膀胱过度活动和由膀胱炎症引发的疼痛中的用途。
    37: 如权利要求 1-16、 19 或 20 中的任意一项所述的化合物或盐在制备用于治疗、 预防 或改善病症的药物中的用途, 所述病症选自中风、 心肌梗塞、 心血管炎性病症、 癌症、 哮喘、 COPD、 骨丢失、 膀胱炎症、 膀胱过度活动或由膀胱炎症引发的疼痛。

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