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    广西11选5中拖但: 氟取代的3,5二氰基41H吲唑5基2,6二甲基1,4二氢吡啶衍生物和其使用方法.pdf

    摘要
    申请专利号:

    广西11选5大小走势图 www.fnjpv.tw CN201080043306.5

    申请日:

    2010.10.01

    公开号:

    CN102573838B

    公开日:

    2014.09.24

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||专利申请权的转移IPC(主分类):A61K 31/416变更事项:申请人变更前权利人:拜耳制药股份公司变更后权利人:拜耳知识产权有限责任公司变更事项:地址变更前权利人:德国柏林变更后权利人:德国蒙海姆登记生效日:20130326|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 31/416申请日:20101001|||公开
    IPC分类号: A61K31/416; C07D401/04 主分类号: A61K31/416
    申请人: 拜耳知识产权有限责任公司
    发明人: M.米歇尔斯; M.福尔曼; A.瓦卡洛波洛斯; K.齐默曼; N.特伊施; M.洛贝尔; D.比雷尔; K.恩格尔; M.基塞尔
    地址: 德国蒙海姆
    优先权: 2009.10.06 EP 09172304.9
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 赵苏林;林森
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201080043306.5

    授权公告号:

    102573838B|||||||||

    法律状态公告日:

    2014.09.24|||2013.04.17|||2012.11.14|||2012.07.11

    法律状态类型:

    授权|||专利申请权、专利权的转移|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及具有蛋白质酪氨酸激酶抑制活性的新的氟取代的3,5-二氰基-4-(1H-吲唑-5-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶衍生物、其制备方法和其用于治疗c-Met-介导的疾病或c-Met-介导的病症的用途,尤其是癌症及其它增殖病症。

    权利要求书

    1.?式(I)的化合物?????(I),其中R1是氢,氟,甲基或乙基,R2是甲基,二氟甲基或三氟甲基,R3是氢或氟,R4是氢,甲基或乙基,R5是氢或甲基,或其可药用盐、水合物和/或溶剂化物。2.?按照权利要求1的式(I)化合物,其中R5是氢,或其可药用盐、水合物和/或溶剂化物。3.?按照权利要求1的式(I)化合物,其中R1是氢或氟,或其可药用盐、水合物和/或溶剂化物。4.?按照权利要求1、2或3的式(I)化合物,其中R1是氢或氟,R2是甲基或二氟甲基,R3是氢或氟,R4是氢或甲基,R5是氢,或其可药用盐、水合物和/或溶剂化物。5.?按照权利要求1、2、3或4的式(I)化合物,其中该化合物选自rac-2-甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二腈;(4R)-2-甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二腈;(4S)-2-甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二腈;rac-2-(二氟甲基)-4-(6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二腈;(4R)-2-(二氟甲基)-4-(6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二腈;(4S)-2-(二氟甲基)-4-(6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二腈;2,6-二(二氟甲基)-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二腈;2,6-二(二氟甲基)-4-(6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二腈;rac-4-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二腈;或其可药用盐、水合物和/或溶剂化物。6.?按照权利要求1至5的任一项的式(I-A)的盐?????(I-A),其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1至5所定义的含义,Q+是碱金属阳离子或季铵阳离子,或其水合物或溶剂化物。7.?按照权利要求6的式(I-A)的盐,其中Q+是钠或钾阳离子或2-羟乙基三甲基铵(胆碱)阳离子,或其水合物或溶剂化物。8.?按照权利要求6或7的式(I-A)的盐,其中Q+是2-羟乙基三甲基铵(胆碱)阳离子,或其水合物或溶剂化物。9.?制备权利要求1至5所定义的式(I)化合物和/或权利要求6至8所定义的式(I-A)的盐的方法,其特征在于:首先在酸、酸/碱组合和/或脱水剂的存在下,使式(II)的吲唑基醛,其中R3和R4具有权利要求1至5所表明的含义,与式(III)的酮腈或其烯醇钠盐反应,其中R2具有权利要求1至5所表明的含义,得到式(IV)的化合物,????(II),???????(III)????(IV),其中R2、R3和R4具有权利要求1至5所表明的含义,和然后,在氨源例如乙酸铵的存在下,后者与式(V)的烯胺腈缩合,其中R1具有权利要求1至5所表明的含义,或与式(VI)的酮腈缩合,其中R1具有权利要求1至5所表明的含义,得到式(I-B)的化合物,其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1至5所表明的含义,??????(V),??????(VI),?????(I-B),而后任选[A]?在碱的存在下,使用式(VII)的化合物将二氢吡啶N-甲基化,其中X代表离去基团,例如卤素、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基或硫酸基,得到式(I-C)的化合物CH3-X?????(VII),?????(I-C),其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1至5所表明的含义,[B]?通过用式(VIII)的试剂处理,形成二氢吡啶盐,Q+??Z-????(VIII),其中Q+具有权利要求6至8所表明的含义,Z-代表碱性阴离子,例如氢氧根,碳酸根或碳酸氢根,得到式(I-A)的1,4-二氢吡啶盐?????(I-A),其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1至5所表明的含义,Q+具有权利要求6至8所表明的含义,如果合适的话,随后任?。?i)将化合物(I-B)和(I-C)分离为它们的相应的对映体,优选使用色谱方法,和/或(ii)通过用相应的溶剂处理,将化合物(I-B)和(I-C)或盐(I-A)转化为它们的相应的水合物或溶剂化物。10.?权利要求1至5的任一项所定义的化合物或权利要求6至8的任一项所定义的盐,用于治疗或预防疾病。11.?权利要求1至5的任一项所定义的化合物或权利要求6至8的任一项所定义的盐用于制备药物组合物的用途,该药物组合物用于治疗或预防细胞增殖病症。12.?权利要求11的用途,其中细胞增殖病症是癌症。13.?药物组合物,其包含权利要求1至5的任一项所定义的化合物或权利要求6至8的任一项所定义的盐或其水合物或溶剂化物和可药用赋形剂。14.?权利要求13的药物组合物,进一步包含一或多种其它治疗剂。15.?权利要求14的药物组合物,其中其它治疗剂是抗肿瘤药剂。16.?权利要求13至15的任一项所定义的药物组合物,用于治疗或预防细胞增殖病症。17.?治疗或预防哺乳动物的细胞增殖病症的方法,该方法包括:给予需要其的哺乳动物治疗有效量的一或多种权利要求1至5的任一项所定义的化合物或一或多种权利要求6至8的任一项所定义的盐或权利要求13至15的任一项所定义的药物组合物。18.?权利要求17的方法,其中细胞增殖病症是癌症。19.?权利要求18的方法,其中癌症是乳癌,呼吸道癌,脑癌,生殖器官癌,消化道癌,尿路癌,眼癌,肝癌,皮肤癌,头或颈癌,甲状腺癌,甲状旁腺癌或实体肿瘤的远端转移病变。20.?权利要求18的方法,其中权利要求1至5的任一项所定义的化合物或权利要求6至8的任一项所定义的盐或权利要求13至15的任一项所定义的药物组合物与手术或放射治疗结合给予。

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